Estos hallazgos han sido descritos principalmente por Sackeim y sus colaboradores en diferentes estudios realizados en la década de 1980 y 1990. Sin embargo, la confirmación independiente de estos resultados no se ha materializado. En investigaciones posteriores no se ha podido concluir que el valor absoluto del umbral, ni la magnitud de su aumento a lo largo de un curso de TEC, sean de utilidad para predecir el resultado clínico. Al contrario, la mayor parte de estudios muestran la relación contraria: a mayor aumento del umbral convulsivo, peor respuesta clínica. Pese a ello, sólo el aislamiento y la identificación de una sustancia anticonvulsivante endógena (específicamente asociada con las convulsiones inducidas por TEC en humanos) seguida por la demostración que su bloqueo no influye en la mejora clínica, podría invalidar la hipótesis anticonvulsiva25.

Esta hipótesis es diferente de todas las otras que conciernen al mecanismo de acción de la TEC, porque no invoca mecanismos neuroquímicos sino más bien neurofisiológicos. Propone que cuanto más extensa (y de una manera más eficiente) sea la actividad convulsiva cerebral inducida por la TEC, mejor será la respuesta clínica antidepresiva. El constructo hipotético de la generalización de la convulsión integra diversos hallazgos respecto a las complejas relaciones entre los aspectos técnicos de la administración de la TEC y el impacto terapéutico25.

Sackeim y sus colaboradores (1996) encontraron que la mayor actividad antidepresiva de la TEC se asociaba a un incremento de la supresión interictal en las regiones prefrontales anteriores32. En esta misma dirección, hallazgos previos relacionaron las reducciones de flujo sanguíneo cerebral inducidas por la TEC (en las mismas áreas anatómicas) con la respuesta clínica33. La reducción del metabolismo regional de la glucosa que se produce en los lóbulos frontales tras la aplicación de TEC bitemporal, también concuerda con estos resultados34-36.

La hipótesis diencefálica de la TEC actualmente se incluye dentro de la hipótesis de generalización de la convulsión, como una forma especial de ésta. Postula que para el desarrollo completo del efecto terapéutico de la TEC, las convulsiones inducidas deben ser suficientemente generalizadas para incluir aquellos centros diencefálicos implicados en la regulación y la modulación de comportamientos apetitivos, los ritmos diurnos, la liberación hormonal y la homeostasis fisiológica25. La predicción más fácilmente demostrable de esta hipótesis, es que las convulsiones inducidas por TEC que no se asocien a una taquicardia refleja bien desarrollada y a un pico en la tasa de gasto cardíaco (resultado de la estimulación del centro cardioacelerador a nivel diencefálico), se traducirán en una escasa respuesta clínica antidepresiva37-39.

Aunque la hipótesis de la generalización de la convulsión en la TEC se apoye en una poderosa combinación de aconte cimientos ictales e interictales, su confirmación requiere la demostración que dichos mecanismos son prerrequisitos necesarios para que tenga lugar la mejoría de la clínica depresiva, tras la aplicación de la TEC25.

Sobre la base de las diferencias existentes en cuanto a dosis y eficacia al comparar la TEC unilateral y la bilateral, se ha propuesto la importancia de la distribución espacial de la densidad de carga y la iniciación de actividad convulsiva resultante. Mientras la TEC unilateral concentra la densidad de la carga en los dos tercios anteriores del hemisferio estimulado, la bilateral concentra los efectos en las regiones prefrontales25.

La magnitud de las reducciones en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) en regiones prefrontales específicas está relacionada con la eficacia de la TEC, y los respondedores a esta terapia tienen más probabilidades de presentar supresión postictal y de desarrollar actividad de onda lenta en el EEG, que los no respondedores. Gracias al refinamiento de las técnicas, ha aumentado la posibilidad de identificar redes funcionales específicas asociadas a la eficacia40.

Se postula que la TEC unilateral derecha a alta dosis implica marcadas reducciones del FSC en la corteza prefrontal anterior. La TEC bilateral se caracteriza por un marcado gradiente anteroposterior, concentrado cerca del polo prefrontal donde es más probable que se inicien las convulsiones. Estas observaciones son importantes para clarificar las regiones cerebrales críticas para la eficacia del tratamiento, así como para entender la relación dosis-respuesta de la estimulación eléctrica34-36,40.

El modelo prefrontal es el más simple y pragmático de los descritos anteriormente, por ello no puede explicar algunas características clínicas asociadas a la respuesta, que requieren modelos más complejos (p. ej., la relación entre la supresión postictal en el EEG y la mejoría clínica con TEC). La unión de los diferentes modelos permite dar un mayor sentido a las hipótesis neurofisiológicas, ya que éstos representan diferentes fases de la convulsión inducida por TEC: el modelo prefrontal especifica las regiones anatómicas críticas para el inicio de la convulsión y el modelo de la generalización de la convulsión especifica las diferentes características de la expansión de la crisis y la participación diencefálica25.

Postula que las crisis convulsivas desencadenadas por TEC, tendrán un mejor efecto clínico antidepresivo si se inician en las regiones prefrontales del cerebro y se extienden ampliamente hacia la corteza y la subcorteza, implicando los centros diencefálicos25.